Évaluation de la diversité génétique - ressources scientifiques
et notions de génétique des populations

La consanguinité de fond chez le Sacré de Birmanie : comment et pourquoi ?

 

Au sortir de la période trouble qui suivit la Seconde guerre Mondiale, le Sacré de Birmanie s’était a priori enfin assuré le maintien d’une diversité génétique viable, à la faveur de programmes d’hybridations notamment initiés par la France, puis de programmes d’introduction de nouvelles couleurs menés en priorité par le monde anglophone. Cette problématique ne devrait pour lui n’être guère plus qu’un lointain et mauvais souvenir. De longues lectures approfondies des pedigrees du cheptel international, au-delà des traditionnelles quatre générations, qu’il s’agisse de ceux du stock français, allemand, anglais, scandinave, nord-américain, australien, ou encore du patrimoine de contrées où le développement de l’élevage félin est un phénomène moins ancien, comme l’Europe de l’Est, l’Amérique du Sud ou l’Asie auront cependant vite fait de décevoir les éleveurs enclins à penser que le Sacré de Birmanie ne pouvait être qu’une race particulièrement bien lotie du point de vue de la diversité génétique. 

Il convient premièrement de distinguer population absolue, c’est-à-dire la somme purement numéraire des individus, et population effective (ou taille efficace), cette dernière correspondant au nombre de souches génétiques réellement distinctes qui participent à une population. Le nombre de sujets que compte une race n’est pas obligatoirement proportionnel à sa diversité génétique. 

Il ne s’agit pas seulement de garder à l’esprit les nécessaires alliances consanguines qui sauvèrent le Birman après la guerre, et dont sont de toutes façons redevables l’ensemble des races félines. La consanguinité de fond de la race repose en effet sur un continuum d’étalons et de lignées particulièrement sollicités des années 1940 à 1980, partiellement dilué par les programmes d’hybridation historiques et les programmes d’introductions de nouvelles couleurs. 

Nous n’ignorons pas que l’étude généalogique, bien qu’elle permette de prendre la température, n’est pas sans limites, et ne saurait se substituer à une approche scientifique pure et dure. Pour en savoir plus, nous devons donc nous en remettre à la médecine vétérinaire. 

La génétique des populations dans la médecine vétérinaire

Il est rare que l’étude du bassin génétique d’une race fasse l’objet de publications d’envergure à titre individuel, aussi n’existe-t-il pas, à l’heure actuelle, de papier scientifique exclusivement dédié à l’évaluation de la diversité génétique du Birman. Pour autant, le monde de la recherche génétique féline est loin de se cantonner à l’élaboration de tests ADN destinés aux éleveurs, et d’ignorer le vaste champ d’étude que constitue la génétique des populations. 

Les divers particularismes génétiques des races, leurs taux de consanguinité, l’impact de la sélection par l’homme, et les liens qu’entretiennent ces races avec les grands foyers généalogiques ancestraux dont elles tirent leurs fondations font ainsi régulièrement l’objet d'investigations comparatives. Ces dernières s’intéressent aussi bien à des races dites confidentielles, comme le Singapura, le Sokoke ou 

encore le Havana Brown, qu’aux grands classiques que sont désormais le Persan, le Maine Coon, et, bien sûr, notre Sacré de Birmanie. À vrai dire, la conception de tests ADN ou d’outils de lecture du génome félin ne saurait complètement s’affranchir de ce volet de la connaissance scientifique : l’état des lieux du bassin génétique d’une race est à même d’orienter une recherche portant, par exemple, sur une maladie héréditaire, tandis que cette recherche peut elle-même offrir l’opportunité de récolter des données supplémentaires sur le bassin génétique. 

Ce sont donc ces deux types de publications qui forment le corpus scientifique dont nous disposons actuellement en ce qui concerne le Sacré de Birmanie. Les habitués des laboratoires vétérinaires seront familiers des noms des docteurs Leslie Lyons, Monica Lipinski, et Barbara Gandolfi, connues pour leur travail au sein des équipes d’UC Davis en Californie et de l’université du Missouri. En plus d’employer le jargon idoine, ces études peuvent être difficiles d’accès pour les éleveurs non anglophones, a fortiori s’ils sont peu au fait des canaux de publication du milieu vétérinaire, c’est pourquoi nous nous proposons de les recenser par ancienneté croissante, non sans préalablement expliciter certains des concepts qu’elles explorent. 

La plus ancienne étude répertoriée dans le présent document remonte à 2007 et s’intitule The ascent of cat breeds: genetic evaluations of breeds and worldwide random-bred populations, de Lipinski et al. Vingt-deux races au total ont été passées en revue. Le bilan est plutôt mitigé pour le Sacré de Birmanie, qui écope du titre de la race possédant la cinquième diversité génétique la plus faible. Ce constat ne sera, hélas, pas contredit par les travaux ultérieurs parus jusqu’en 2019, qui décrivent tour à tour le Sacré de Birmanie comme une race “hautement consanguine”, dont l’amplitude génétique a atteint “un niveau critique” et fait l’objet d’un “déséquilibre de liaison élevé”. Les conclusions des différents papiers parus ces dix dernières années donnent à voir une cohésion certaine. 

 

Le déséquilibre de liaison : un autre indicateur de diversité

Outre les méthodes de  calcul de la consanguinité connues de tous, le déséquilibre de liaison fait lui aussi partie des indicateurs génétiques utilisés dans l’estimation de l’amplitude d’un bassin génétique, mais aussi à des fins d’étude des mécanismes qui structurent ce bassin. Plus le déséquilibre de liaison est élevé, moins la diversité est bonne. Le Cismef (Catalogue et index des sites médicaux de langue française) fournit la définition suivante : “Association non aléatoire de gènes liés dans une population. Situation dans laquelle deux allèles sur deux gènes distincts sont retrouvés plus fréquemment associés dans une population avec une fréquence qui s'écarte de la valeur attendue.” On parle également d’association préférentielle. 

La sélection conjointe des yeux verts et des robes shaded chez le Persan et le British constitue un cas d’association préférentielle particulièrement simple. Il n’y a pas de lien génétique réel entre les yeux verts et la robe shaded, mais la sélection humaine a fait que cette association est techniquement sur-représentée par rapport à ce que l’on attendrait d’un échantillon type randomisé. Un déséquilibre de liaison élevé montre qu’un phénomène semblable concerne des portions étendues du génome. C’est cet impact sur l’ensemble du génome qui intéresse la médecine vétérinaire. Toutes les races félines présentent un déséquilibre de liaison plus ou moins prononcé. Ce dernier découle en priorité de la consanguinité de fond dont une race a pu faire l’objet au cours de son histoire.

Afin de désamorcer tout potentiel problème de compréhension, nous tâcherons de vulgariser le concept de déséquilibre de liaison par une situation schématisée. Nous disposons de trois piscines à balles, que nous nommerons respectivement piscine A, piscine B et piscine C, et qui représentent chacune une race. Toutes contiennent 40 boules, qui peuvent être jaunes, bleues, vertes ou roses. Une balle rouge ne provenant d’aucun de ces bassins a été placée devant chacune des piscines. Nous devons piocher au hasard, les yeux fermés, dans chacune des piscines, une nouvelle balle à coupler avec la balle rouge.

Dans la piscine A, le fournisseur a mis 10 balles jaunes, 10 balles bleues, 10 balles vertes et 10 roses. Lorsque nous piochons une balle, nous avons donc autant de chances d’obtenir une combinaison rouge-jaune, qu’une combinaison rouge-bleu, rouge-vert et rouge-rose. Le fournisseur a assuré une représentation équitable de toutes les couleurs, et donc une grande diversité de résultats. Le déséquilibre de liaison est faible. Le client attend la même configuration pour les autres piscines.

 La piscine B contient 25 balles jaunes, 5 balles bleues, 5 vertes et 5 roses. Le fournisseur n’a pas assuré une représentation équilibrée des coloris possibles : il y a 5 fois plus de chances d’obtenir la combinaison rouge-jaune que les autres combinaisons. Cela constituerait déjà un déséquilibre de liaison plutôt élevé. Un point positif serait que toutes les autres possibilités ont été préservées, à parts égales.

Si nous avions les yeux ouverts, nous verrions dans la piscine C 30 balles jaunes, 8 balles bleues et 2 balles vertes. Il y a cette fois-ci 5 fois plus de chances d’obtenir un couple rouge-jaune que rouge-bleu, même s’il y a un peu plus de boules bleues que dans la piscine B. Le fournisseur a choisi de renforcer la présence des balles les plus populaires sans pour autant pouvoir augmenter le nombre total de boules : le nombre de boules vertes a dû diminuer, tandis que la production de balles roses a cessé. 

En définitive, le déséquilibre de liaison est un marqueur d’exclusion génétique. En ce sens, il peut notamment témoigner d’un appauvrissement survenu à un quelconque moment dans l’histoire d’une race féline. Pour ce qui est de notre Birman, le bilan dressé par les études Applications and efficiencies of the first cat 63K DNA array et Extent of Linkage Disequilibrium in the Domestic Cat and Its Breeds, publiées respectivement en 2018 et 2013, vient appuyer les soupçons croissants à l’encontre de l’amplitude réelle du patrimoine génétique de la race.


 

Quelles conséquences peuvent avoir les conclusions des études présentées ?

Il est difficile d’estimer justement les conséquences d’une diversité génétique vraisemblablement décevante sur la population de Sacrés de Birmanie à moyen et long terme. Certaines publications pointent d’ailleurs du doigt le fait que l’impact de la consanguinité sur une race donnée, à échelle individuelle, est un champ de recherche qui reste largement à explorer. De manière plus générale, chez le chat, une diversité génétique réduite a été identifiée comme responsable d’épisodes de dépression de consanguinité, eux-mêmes susceptibles de favoriser une hausse de la mortalité, une fertilité moindre, la persistance de faibles gabarits  et un appauvrissement des défenses immunitaires. 

Une chose semble sûre : même si nous n’avons pas l’autorité scientifique et intellectuelle de nous montrer alarmistes pour notre race, nous risquons fort, malgré le ressenti instinctif dominant, d’avoir surestimé la diversité génétique de la population générale. 

Loin de devoir semer la panique, ce constat a au contraire vocation à motiver les éleveurs soucieux d’analyser la diversité génétique interne de leur cheptel ainsi que les tendances généalogiques internationales, et la façon dont ces stratégies individuelles pourront influer de manière positive sur la diversité génétique de l’ensemble de la race. L’optimisation de la diversité génétique est un défi à part entière, et, au même titre que la conservation ou l’amélioration d’un type et d’une morphologie, ou encore le développement de nouvelles couleurs, mérite sa place dans l’élaboration d’un plan d’élevage sérieux et réfléchi.

 

En dépit d’observations tout à fait conformes à celles ici relevées, une étude britannique datée de 2021 n’a pas été retenue pour le compte-rendu qui suit, puisqu’elle ciblait plus spécifiquement la population anglaise. 


 

2019 - Breed-specific variations in the coding region of TLR4 in the domestic cat

J. Whitneya, B. Haasea, J. Beattya, V.R. Barrs 

> https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0165242718304355 

Siamese and Birman cats showed the lowest haplotype diversity amongst the cat breeds investigated, with one haplotype distributed widely in each breed. This low genetic diversity could indicate a genomic region under strong selection, either artificial or natural. Alternatively, this result could demonstrate incomplete sampling of breed representatives or a strong bottleneck event during breed formation, resulting in a reduced genetic pool due to a low population size at the time of breed formation (Nei et al., 1975; Leroy, 2011). Further investigations are required to validate these results. 

The effect on the lack of genetic diversity in a single locus in an artificially selected population such as the one in this study has not been investigated. However, an inverse relationship between population heterogeneity and disease-dependent mortality has been previously demonstrated with more heterogeneous populations shown to be less likely to suffer catastrophic epidemics (Springbett et al., 2003). Furthermore, a lack of diversity in innate immune system genes has been proposed as a potential contributing factor in the extinction of a population (Sullivan et al., 2017).” 

• Les récepteurs de type toll jouent un rôle majeur dans le processus de reconnaissance d’agents pathogènes par le système immunitaire. Whitneya et al. ont travaillé sur les sections du génome félin codant pour ces récepteurs, avec pour objectif l’identification de possibles mutations spécifiques à certaines races, et l’évaluation de l’influence de ces mutations dans la survenue de maladies infectieuses et inflammatoires. 

Le Sacré de Birmanie et le Siamois sont les deux races présentant la plus faible diversité pour le segment étudié. Bien que le groupe de travail se montre prudent quant aux conclusions à tirer, l’une des explications avancées concorde avec les antécédents historiques du Birman : “un important phénomène de goulet d’étranglement de la population au moment de l’établissement de la race, avec en conséquence un bassin génétique réduit”. 

 

 

2018 - Applications and efficiencies of the first cat 63K DNA array              

Barbara Gandolfi, Hasan Alhaddad, Mona Abdi, Leslie H. Bach, Erica K. Creighton et al.

> https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5935720/ 

“Figure 1 - Summary of population genetics of cat breeds and populations. Random bred cats have the highest measures of genetic variation whereas several breeds have critically low genetic variation, such as Burmese and Birman. Breeds that have been developed more recently from random bred populations, such as Siberians and Munchkins, have high diversity, as well as breeds continually pulled from random bred populations, such as the Manx cats from the Isle of Man. [...] 

Genome-wide LD among cat breeds ranged from 50 Kb in Munchkin, Siberian and Turkish van to a maximum of ~1,500 Kb in Birman cats. (Table 1, Fig. 4b and Supplementary Table 4). In general, Eastern breeds, which include Birman, Burmese, and Siamese, exhibited a larger extent of LD (1450, 700 and 400 Kb, respectively)." 

• Une nouvelle méthode d’analyse chromosomique par puce à ADN (SNP iSelect array), appliquée à la génétique des populations, a été mise en œuvre pour les besoins de cette étude, qui constitue la deuxième plus récente de celles présentées ici, mais également la plus importante de par l’importance de son panel. 296 Sacrés de Birmanie ont fait partie du panel, pour un total de 2078 chats. Le déséquilibre de liaison de 21 races a été calculé.

À l’image de The Ascent of Cat Breeds, les données collectées par Applications and efficiencies of the first cat 63K DNA array relient le Sacré de Birmanie au foyer généalogique asiatique, qu’il partage notamment avec le Siamois et le Burmese. Les deux études ont aussi en commun l’identification du Sibérien comme l’une des races les mieux loties du point de vue de la diversité génétique, tandis que le Burmese et le Birman occupent le bas du classement. Le niveau de diversité génétique du Sacré de Birmanie serait “critiquement bas”. Le Birman présente également le plus haut déséquilibre de liaison général observé, à hauteur de 1500kb. Il est précédé par l’Abyssin (1050kb), le Burmese (700kb) et le Siamois (400kb). Le Sibérien, le Munchkin et le Turc de Van sont les races les plus épargnées, avec 50kb chacun.

2016 - Mucopolysaccharidosis VI in cats – clarification regarding genetic testing

Leslie A. Lyons, Robert A. Grahn, Francesca Genova, Michela Beccaglia et al.

> https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4930586/ 

Birman cats already have a markedly reduced gene pool and have a high frequency of the MPS VI D520N variant. Further reduction of the gene pool by eliminating cats that are heterozygous or homozygous for only the MPS VI D520N variant could lead to more inbreeding depression effects on the breed population.” 

• Publié par l’équipe à l’origine du test ADN pour la Mucopolysaccharidose de type VI, ce papier visait à rassurer les éleveurs dont les chats avaient été identifiés comme porteurs de MPS VI. Il explique que cette mutation bénigne n’aurait que peu voire pas d’impact sur la santé des chats porteurs ou positifs. Le retrait définitif du circuit de reproduction des chats concernés ne serait en conséquence pas justifié, et une campagne massive de dépistage de la MPS VI ne présenterait pas d’intérêt concret. En ce qui concerne plus spécifiquement le Birman, en raison du caractère “fortement restreint” de son bassin génétique, Leslie Lyons et ses collaborateurs estiment qu’une sélection par élimination présenterait davantage de risques que de bénéfices. 



 

2013 - Extent of Linkage Disequilibrium in the Domestic Cat and Its Breeds

Hasan Alhaddad, Razib Khan, Robert Grahn, Barbara Gandolfi, James Mullikin et al.

> https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0053537&undefined 

“The mean extent of LD across all populations was 96 kb (Table 1). The greatest amount of LD was found in the eastern breeds; Burmese, Siamese, and Birman. [...] In region A1, the eastern breeds, Birman, Burmese (D,F), Korat (D,F), and Siamese exhibited longer and fewer haplotype blocks, each with a major haplotype dominating each block. [...] 

An equally popular eastern breed is Birman, and it shows strikingly similar levels of LD to that of Siamese. The Birman breed census population is smaller than the Siamese, and is fixed for the pointed mutation and longhair with few recognized colorations. The levels of inbreeding and heterozygosity are near identical for these two breeds [4], [30], indicating concordance of effective population size due to bottlenecks and selection coefficients of similar magnitude.” 

• Les observations de Alhaddad et al. rejoignent partiellement celles exposées cinq ans plus tard dans Applications and efficiencies of the first cat 63K DNA array. Moins ambitieuse, la présente étude s’intéressa à une part moindre du génome et ne mobilisa que 20 Sacrés de Birmanie et un total de 408 chats. Elle avait le mérite de déjà cibler les races asiatiques comme le groupe généalogique le plus touché par le déséquilibre de liaison. 

  Si les rapports de force entre les diverses races restent sensiblement similaires, les relevés exacts diffèrent grandement de ceux rapportés en 2018 par Gandolfi et al. Le Sacré de Birmanie (200 kb, 3e plus grande valeur) est ici devancé par le Burmese et le Siamois. Le Sibérien est une nouvelle fois le grand gagnant, à hauteur de seulement 17kb.

Les taux de consanguinité et d’hétérozygotie du Birman et du Siamois seraient indicateurs d’un phénomène de goulet d’étranglement de population (“bottleneck”). 

 

2013 - Genetic susceptibility to feline infectious peritonitis in Birman cats

Lyudmila Golovko, Leslie A. Lyons, Hongwei Liu, Anne Sørensen, Suzanne Wehnert, and Niels C. Pedersena 

> https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4342855/ 

“Birman cats were chosen for GWAS because they are highly inbred and suffer a high incidence of FIP. DNA from 38 Birman cats that died of FIP and 161 healthy cats from breeders in Denmark and USA were selected for genotyping using 63K SNPs distributed across the feline genome. Danish and American Birman cats were closely related and the populations were therefore combined and analyzed in two manners.” 

• Cette étude devait évaluer l'impact de la génétique sur l'occurrence de la PIF. L'introduction explique que le Birman avait été choisi comme objet d'étude du fait de sa “consanguinité élevée et de la haute prévalence de la PIF”. L’équipe de recherche relève que les sujets danois et américains 

étudiés étaient “étroitement apparentés” en dépit de la ségrégation géographique à laquelle ils sont soumis depuis plusieurs décennies. Point positif, il demeure néanmoins possible de les distinguer génétiquement, ce que l’équipe a attribué aux “subtiles” divergences de sélection entre les deux territoires. Les sujets danois présentaient une meilleure variabilité génétique.



 

2007 - The Ascent of Cat Breeds: Genetic Evaluations of Breeds and Worldwide Random Bred Populations 

Monika J. Lipinski, Lutz Froenicke, Kathleen C. Baysac, Nicholas C. Billings, Christian M. Leutenegger et al. 

> https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2267438/ 

Voir Tableau 1 ; Figure 4 

• Cette étude s'est attelée à l'évaluation de la diversité génétique du chat de race. 555 chats appartenant à 22 races ont fait partie du panel, dont 28 Sacrés de Birmanie. Sans surprise, le Birman est génétiquement fortement apparenté au Siamois. Il appartient à ce titre à un groupe de races dont les origines remontent jusqu'en Asie. Malgré un apport régulier de sang Persan au cours de son histoire, la parenté établie par l'étude est faible. 

The Ascent of Cat Breeds a été la première étude à venir confirmer les soupçons croissants quant à l’état de la diversité génétique du Sacré de Birmanie. Elle se situe en-dessous de la moyenne générale, avec inversement un taux de consanguinité supérieur à la moyenne. L'hétérozygotie du Sacré de Birmanie est de 0,42, comparé à une moyenne toutes races confondues de 0,58. Sa richesse allélique moyenne est de 2,31, contre une moyenne de 2,74 toutes races confondues. À titre de comparaison, la race la mieux classée, le Sibérien, a une diversité allélique moyenne de 3,45. 

Les races ayant eu les plus faibles résultats d'indice de diversité génétique observés sont, dans l'ordre croissant, le Singapura, le Burmese, le Havana Brown et le Sokoke. Le Birman s'intercale entre ces deux derniers. 

Quelles stratégies puis-je adopter ?

 L'optimisation de la diversité génétique peut passer par plusieurs mesures :

- Prendre en compte le degré de présence des lignées dans le circuit de reproduction au moment de choisir un nouveau reproducteur ou d'emprunter un étalon, en favorisant, dans la mesure du possible, celles qui sont moins "utilisées". Ce qui implique de connaître les tendances actuelles et le contexte génétique général afin d'avoir une idée de la fréquence de certaines lignées. 

- S'intéresser aux imports, toujours en faisant attention aux "lignées à la mode"

- Accorder une part raisonnable de saillies extérieures pour un même chat et de ventes de chatons issus d'un même reproducteur, et par extension d'un même mariage

- Varier les mariages afin de limiter la répétition de combinaisons similaires

- Limiter la consanguinité directe au strict nécessaire, et y recourir de manière réfléchie : étant donné la haute consanguinité de fond, ouvrir de nouveau le sang après un mariage consanguin sera plus compliqué.

- Les plus motivés pourront faire l'expérience d'un programme d'outcross, avec tous les challenges et exigences spécifiques que cela implique

 Personne ne tentera de vous faire croire que la tâche est simple : cela demandera du temps, de la curiosité, et de l'énergie, puisqu'il faut s'intéresser de plus près à ce qui se fait autour de nous - sans tomber dans le flicage... - et regarder  les pedigrees de chats qui ne nous appartiennent même pas, etc. Et se donner la peine de partager les informations adéquates en retour.

 L'autre difficulté est de définir les "proportions raisonnables" évoquées - difficile de chiffrer précisément et préalablement ce genre de choses, bien que le bon sens s'impose dans le cas de situations concrètes : un chat ayant cinq chatons n'a visiblement encore laissé que peu de traces. Dans un autre extrême, si il commence à grimper à 100, c'est déjà bien plus délicat.

 En tout cas, il s'agit d'atteindre un équilibre : une politique au contraire trop stricte peut priver le pool génétique de la contribution de certains chats pourtant intéressants. Bien que l'exclusivité n'augmente pas directement la consanguinité, le manque à gagner peut être dommageable pour le bassin génétique.